呼吸道合胞病毒（Respiratory syncytial virus，RSV）是世界范圍內5歲以下兒童呼吸道感染最常見病原體之一，尤其是在出生后的前6個月，嚴重危害兒童健康。據統(tǒng)計，每50例5歲以下全因死亡病例中，有1例為RSV所致。幾乎所有兒童在2歲之前都感染過RSV，但即使體內有較高的特異性抗體滴度，也不能防止再感染。
RSV屬于肺病毒科正肺病毒屬，為非節(jié)段性單股負鏈RNA病毒，僅1個血清型，分為A、B兩個亞型。其基因組編碼11個蛋白質，其中G和F蛋白為膜表面糖蛋白，是刺激機體產生中和抗體的主要抗原蛋白。依據G蛋白第2高變區(qū)基因特征，RSV的A和B亞型目前可進一步分為22個和37個基因型。G蛋白和F蛋白主要負責介導病毒與宿主細胞黏附和融合。F蛋白誘導的中和抗體具有A/B亞型RSV的交叉保護，因此，F蛋白是抗RSV藥物和疫苗研發(fā)的主要靶蛋白。
RSV通過水平傳播、唾液飛沫以及接觸受污染的物體和表面?zhèn)鞑ァ魅驹礊橛邪Y狀或無癥狀的RSV感染者。RSV所有年齡段人群普遍易感，RSV的平均基本傳染數（R0）為4.5，傳染性強。
RSV的流行受到不同地域和氣候的影響，我國北方地區(qū)主要以冬、春季流行為主（10月至次年3月），高峰在11-12月；南方感染高峰通常在冬季或潮濕雨季。同一國家或地區(qū)在同一時期可能呈現單一亞型為主或A/B亞型共同流行的特征。目前我國RSV流行基因型主要是A亞型的ON1基因型和B亞型的BA9基因型。
THAT'S HEADLINE
一、
發(fā)病機制
RSV感染的發(fā)病機制較為復雜，其主要機制為炎癥所致氣道阻塞、支氣管平滑肌痙攣及感染后氣道高反應。
01-炎癥所致氣道阻塞
是RSV下呼吸道感染的主要致病機制。氣管、細支氣管和肺泡的上皮細胞是RSV感染的主要靶細胞。RSV感染可引起氣道纖毛上皮細胞脫落，脫落的氣道上皮細胞與中性粒細胞、纖維素、淋巴細胞在氣道中積聚引起氣道阻塞，同時黏液的過度分泌及氣道的水腫加劇了氣道阻塞。
02-支氣管平滑肌痙攣
支氣管及細支氣管上皮可因炎性反應受損脫落，導致感覺神經末梢暴露，并釋放活性物質，導致支氣管平滑肌痙攣。
03-感染后氣道高反應
嬰幼兒RSV感染后易發(fā)生氣道高反應，與后期的反復喘息和哮喘的發(fā)生密切相關。氣道高反應的發(fā)生與機體的免疫應答、神經調節(jié)機制、細胞代謝組學等的改變有關。
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二、
臨床表現
兒童RSV感染可引發(fā)上、下呼吸道疾病，不同年齡段癥狀各異。
01
小于2歲者，特別是6個月內的嬰兒，主要表現為毛細支氣管炎或肺炎。病初2-4天出現發(fā)熱、鼻塞、流涕，隨后迅速出現咳嗽、喘息和呼吸急促（新生兒>60次/min，1個月-1歲>50次/min，1-2歲>40次/min），可有呼吸困難或喂養(yǎng)困難。查體可見呼氣相延長，雙肺廣泛哮鳴音和/或濕啰音，嚴重時有發(fā)紺、鼻翼扇動、胸壁吸氣性凹陷、心動過速和脫水等。
02
大于2歲兒童多表現為上呼吸道感染，如鼻塞、流涕、咳嗽和聲音嘶啞，可有發(fā)熱；亦可表現為氣管炎、支氣管炎和肺炎等下呼吸道感染。
兒童RSV感染還可導致呼吸道外并發(fā)癥，包括心臟并發(fā)癥如心肌炎、心律失常，神經系統(tǒng)并發(fā)癥如驚厥、腦病，肝臟并發(fā)癥如肝炎或肝損害，以及抗利尿激素分泌異常進而導致液體滯留和低鈉血癥。此外，重癥RSV感染可能合并細菌感染。
治 療
01
支持治療
RSV下呼吸道感染主要采用支持治療。包括監(jiān)測臨床狀態(tài)以及保證足夠的液體入量和提供正確氧療。
02
支氣管舒張劑及祛痰藥物
支氣管舒張劑通常對毛細支氣管炎無顯著療效，特別是對于沒有嚴重癥狀或喘息的患兒。但對于有重度呼吸窘迫和喘息的患兒，尤其是有哮鳴音而無濕啰音者，和/或有特應性個人或家族史者，建議試用支氣管擴張劑治療。伴有明顯氣道高分泌物的患兒可酌情使用祛痰藥物（如霧化N-乙酰半胱氨酸，霧化、口服或靜脈滴注鹽酸氨溴索等），用藥時應注意監(jiān)護患兒有無氣道梗阻和/或呼吸困難。
03
糖皮質激素
2024年《中國兒童RSV感染診療及預防指南》指出，對于第1次患毛細支氣管炎既往健康的嬰幼兒，不推薦使用全身或吸入糖皮質激素。僅用于臨床疑似有潛在氣道反應性或哮喘且沙丁胺醇治療有效的患兒。有特應性個人史或家族史的喘息患兒可以試用。
04
抗病毒藥物
①重組人干擾素IFN-α霧化：IFN是一類具有廣譜抗病毒、抗腫瘤和免疫調節(jié)作用的蛋白質，包括I、II和III型，分別具有不同的受體和功能，是機體天然免疫的關鍵組成部分。IFN-α屬于I型IFN，可誘導細胞產生抗病毒蛋白，抑制病毒RNA和蛋白質的合成，廣泛應用于兒童抗病毒感染治療。霧化吸入劑量和療程：IFN-α1b：2-4 μg/(kg·次)，2次/天；IFN-α2b：10萬-20萬IU/(kg·次)，2次/天；療程5-7天。
②利巴韋林：是一種核苷類似物，具有良好的體外抗RSV活性。通常不推薦RSV下呼吸道感染兒童常規(guī)應用利巴韋林抗病毒治療，但免疫抑制（如造血干細胞移植等）患兒應用利巴韋林可能獲益。
③齊瑞索韋（Ziresovir、AK-0529）：是一種口服劑型選擇性RSV融合蛋白（F蛋白）抑制劑。近日發(fā)表在NEJM上的一項隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心的Ⅲ期臨床試驗研究結果顯示，齊瑞索韋能夠顯著降低RSV感染嬰幼兒的病毒載量，改善臨床癥狀。
預 防
非藥物干預是RSV預防的主要方法，包括注意手衛(wèi)生、避免接觸呼吸道感染患者等。目前全球已獲批上市多種預防嬰幼兒RSV相關疾病的疫苗或單抗，包括母體免疫疫苗（通過母體接種疫苗，再將抗體通過胎盤傳遞給胎兒）和單克隆抗體（如帕利珠單抗、尼塞韋單抗），另有一些疫苗/單抗處于研發(fā)階段。
孕婦接種RSVPreF疫苗（Abrysvo）：孕婦在妊娠32+0周至36+6周肌內注射1劑無佐劑重組RSV滅活疫苗（RSVPreF；Abrysvo）完成免疫接種，可為嬰兒提供出生后數月內（約6月）RSV被動免疫保護。RSVPreF疫苗是目前唯一FDA批準用于孕婦的RSV疫苗（國內尚未獲批）。
兒童單克隆抗體免疫預防：尼塞韋單抗（Nirsevimab），通過靶向RSV F蛋白的融合前構象提供被動免疫。該藥與融合前蛋白上的抗原位點?表位結合，通過抑制病毒與細胞膜融合以及病毒進入細胞所必需的F蛋白的構象變化來中和RSV。2023年12月長效尼塞韋單抗正式獲得國家藥品監(jiān)督管理局批準，是我國首個獲批上市的預防嬰幼兒RSV相關下呼吸道疾病的生物制品。目前國內推薦即將進入或出生在第一個RSV感染季（當年10月-次年3月）的新生兒和嬰兒進行接種。在流行季節(jié)前出生的嬰兒，推薦在10-11月間完成單抗注射液使用。在流行季節(jié)內出生的嬰兒推薦在1月齡內完成RSV單抗注射液使用。帕利珠單抗1998年獲美國FDA批準上市用于預防下呼吸道RSV感染，該藥未在國內批準上市。與尼塞韋單抗不同，帕利佐單抗需要在整個RSV流行季每月進行肌內注射。
兒童疫苗開發(fā)現狀：目前，有多種方法用于開發(fā)RSV疫苗，包括納米顆粒疫苗、腺病毒載體疫苗、減毒活疫苗或嵌合疫苗、亞單位疫苗和mRNA疫苗等。其中，RSV 減毒活疫苗（LAV）是預防6個月及以上嬰幼兒和低齡兒童RSV感染的前景較好的候選疫苗。
RSV感染屬于自限性疾病，絕大多數患兒預后良好。少數患兒感染后期可出現反復喘息、支氣管哮喘，部分遺留感染后閉塞性細支氣管炎等。極少數患兒出現呼吸衰竭、神經系統(tǒng)并發(fā)癥，甚至死亡。死亡多發(fā)生于小于6月齡及合并有心肺疾患的患兒。
END
供稿 | 兒科二病區(qū) 陳冉
編輯 | 魏馨
初審 | 張暉
復審 | 李偉琳
終審 | 陳水懷
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